Secondo un nuovo studio pilota pubblicato sul New England Journal of Medicine, modificando un gene, un giorno i medici potrebbero abbassare in modo permanente i livelli pericolosamente alti di colesterolo, eliminando forse la necessità di assumere farmaci.
Lo studio era estremamente limitato (solo 15 pazienti con malattia grave) e aveva lo scopo di testare la sicurezza di un nuovo farmaco somministrato tramite CRISPR-Cas9, una sorta di forbice biologica che taglia un gene mirato per modificarlo, attivarlo o disattivarlo.
I risultati preliminari, tuttavia, hanno mostrato una riduzione di quasi il 50 per cento delle lipoproteine a bassa densità , o LDL, il colesterolo “cattivo” che gioca un ruolo importante nelle malattie cardiache, la principale causa di morte degli adulti negli Stati Uniti e nel mondo .
Lo studio, che viene presentato alle sessioni scientifiche dell’American Heart Association a New Orleans, ha anche rilevato una riduzione media del 55 per cento dei trigliceridi , un diverso tipo di grasso nel sangue che è anch’esso collegato a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.
“Ci auguriamo che questa sia una soluzione permanente, grazie alla quale i giovani affetti da una malattia grave possano sottoporsi a una terapia genica ‘una tantum’ e avere livelli ridotti di LDL e trigliceridi per il resto della loro vita”, ha affermato l’autore principale dello studio, il dott. Steven Nissen, responsabile accademico del Sydell and Arnold Miller Family Heart, Vascular & Thoracic Institute presso la Cleveland Clinic in Ohio.
“È un sogno che si avvera”, ha detto Nissen. “Se mi avessi chiesto 15 anni fa se avremmo potuto fare una cosa del genere, ti avrei dato per pazzo”.
Oggi, i cardiologi vogliono che le persone affette da malattie cardiache o quelle nate con una predisposizione al colesterolo difficile da controllare abbassino il loro LDL ben al di sotto di 100, che è la media negli Stati Uniti, ha affermato il dott. Pradeep Natarajan, direttore di cardiologia preventiva presso il Massachusetts General Hospital e professore associato di medicina presso la Harvard Medical School di Boston.
“Ci sono prove che suggeriscono che il livello ottimale di colesterolo sia compreso tra 40 e 50, un livello molto difficile da raggiungere attraverso la dieta e lo stile di vita”, ha affermato Natarajan, che non ha preso parte allo studio.
“Oggi, i farmaci disponibili possono già abbassare il colesterolo LDL ai livelli riscontrati nello studio; in effetti, alcuni farmaci sono leggermente più potenti”, ha affermato. “Quindi dovremo aspettare e vedere se questo trattamento funziona bene come suggerisce questo primo studio”.
Sebbene siano ancora precoci, i risultati sono entusiasmanti, data la difficoltà di ricordare di assumere un farmaco al giorno, e a volte anche tre o quattro, per controllare i livelli elevati di colesterolo, ha affermato la cardiologa preventiva Dott.ssa Ann Marie Navar, professoressa associata di cardiologia presso l’UT Southwestern Medical Center di Dallas, Texas.
“Nonostante le numerose terapie disponibili, la maggior parte delle persone non riesce a tenere sotto controllo il proprio LDL”, ha affermato Navar, che non è stato coinvolto nello studio.
“Se hai venti anni e hai il colesterolo molto alto, potrebbe avere molto più senso sottoporsi a un trattamento una tantum che non richieda di assumere una pillola ogni giorno o un’iniezione ogni due settimane per i prossimi sessanta anni”, ha affermato. “Il potenziale di questo trattamento è semplicemente enorme”.
Una mutazione fortunata per ridurre il colesterolo alto
L’idea di un trattamento di editing genetico è nata da una fonte insolita: una mutazione genetica. In questo scenario, il gene ANGPTL3, o proteina angiopoietina-simile 3, responsabile della regolazione di LDL e trigliceridi, risulta inattivo.
Le persone con un gene ANGPTL3 non funzionante – che secondo Natarajan riguarda circa una persona su 250 negli Stati Uniti – presentano livelli di colesterolo LDL e trigliceridi bassi per tutta la vita, senza apparenti conseguenze negative. Hanno anche un rischio estremamente basso o nullo di malattie cardiovascolari.
“Si tratta di una mutazione naturale che protegge dalle malattie cardiovascolari”, ha affermato Nissen, titolare della cattedra Lewis e Patricia Dickey in Medicina Cardiovascolare presso la Cleveland Clinic. “E ora che CRISPR è qui, abbiamo la possibilità di modificare i geni di altre persone in modo che anche loro possano godere di questa protezione”.
Ai partecipanti allo studio sono state somministrate varie dosi del farmaco basato su CRISPR tramite infusione: un gruppo di persone ha ricevuto una dose molto piccola di 0,1 milligrammi per chilogrammo, mentre altri hanno ricevuto livelli da 0,3 a 0,8 milligrammi per chilogrammo, ha affermato l’autore principale dello studio, il dott. Luke Laffin, cardiologo preventivo presso l’Heart, Vascular & Thoracic Institute della Cleveland Clinic.
“La riduzione media del 55 per cento dei trigliceridi e di quasi il 50 per cento del colesterolo LDL si è verificata con la dose più elevata”, ha affermato Laffin. “È entusiasmante perché al momento non sono disponibili terapie in grado di ridurre contemporaneamente il colesterolo LDL e i trigliceridi”.
Si è osservata una lieve diminuzione dei livelli di HDL (lipoproteine ad alta densità), noto come colesterolo “buono”. Tuttavia, il calo dei livelli di HDL si riscontra anche nelle persone con mutazione ANGPTL3 e non sembra essere dannoso, ha affermato Laffin.
“Il disturbo più comune che riscontriamo nel nostro centro di prevenzione è l’iperlipidemia mista, ovvero persone che hanno difficoltà a controllare sia i livelli di LDL che i trigliceridi”, ha affermato Nissen. “Quindi, riuscire a farlo simultaneamente è davvero un passo avanti importante”.
Profilo di sicurezza a lungo termine
Nelle persone con la mutazione naturale, il gene ANGPTL3 è disattivato in ogni cellula del corpo: muscoli, cuore, polmoni e così via. Il nuovo farmaco, tuttavia, agisce solo sul fegato, l’organo responsabile della sintesi dei trigliceridi e della produzione di colesterolo, rimuovendo al contempo il colesterolo in eccesso dal flusso sanguigno.
Ciò è rassicurante per la sicurezza a lungo termine dell’impatto del farmaco, ha affermato Nissen, rendendo meno probabile che anche i geni in altre parti del corpo possano essere modificati.
Secondo lo studio, gli effetti collaterali del trattamento iniziale sono stati minimi, per lo più irritazione nei siti di infusione. Un paziente ha sofferto di ernia del disco spinale e un altro ha avuto un aumento degli enzimi che potrebbero segnalare danni al fegato, ma tali livelli si sono risolti entro due settimane.
Tuttavia, una persona è morta sei mesi dopo l’infusione: “Aveva una malattia cardiovascolare estesa e avanzata e aveva ricevuto la dose più piccola, pari a 0,1, una dose che non fa nulla”, ha detto Nissen.
“Non crediamo che la sua morte abbia alcuna implicazione per lo studio”, ha affermato. “Inoltre, la FDA ha raccomandato che questi pazienti vengano seguiti per 15 anni dopo la fine degli studi clinici, per verificare l’eventuale comparsa di effetti avversi a lungo termine. Questo sarà fatto, ed è la cosa giusta da fare”.
Nissen ha affermato che a breve inizieranno gli studi clinici di fase 2, seguiti a breve dagli studi di fase 3, progettati per dimostrare l’effetto del farmaco su una popolazione più ampia.
“Speriamo di fare tutto questo entro la fine del prossimo anno”, ha detto Nissen. “Stiamo procedendo molto velocemente perché si tratta di un enorme bisogno medico insoddisfatto: milioni di persone soffrono di questi disturbi e molte di loro non sono in cura o hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo. Questo è un enorme problema di sottotrattamento qui negli Stati Uniti”.
Tuttavia, siamo ancora agli inizi e sono già stati sviluppati farmaci simili che all’inizio sembravano promettenti, ma che in seguito sono stati scartati per problemi di sicurezza, ha affermato Nadar.
“Il messaggio più importante da ricordare è che se si assume un farmaco per abbassare il colesterolo, bisogna continuare a prenderlo”, ha affermato. “Tutti i dati dimostrano che più a lungo si abbassa il colesterolo LDL, migliori saranno i risultati. Chi abbassa il proprio LDL da 100 a 30 in un solo anno sarà molto meno protetto di chi ha abbassato il proprio colesterolo da 100 a 50 per tutta la vita”.
Sandee LaMotte
